對于體外診斷試劑臨床試驗中遇到的種種疑難問題，國家器審中心給予解答，本篇文章盤點了體外診斷試劑臨床試驗有關(guān)答疑。

一、體外診斷試劑臨床試驗中對產(chǎn)品說明書的關(guān)注點有哪些

　　體外診斷試劑臨床試驗設(shè)計和執(zhí)行過程中，應(yīng)特別關(guān)注臨床試驗過程中的操作細節(jié)與相關(guān)產(chǎn)品說明書的一致性，無論是試驗體外診斷試劑還是對比試劑、復核試劑，臨床試驗中應(yīng)特別關(guān)注的說明書內(nèi)容包括預(yù)期用途、適用樣本類型、樣本抗凝劑、樣本保存及處理要求、樣本處理用配套試劑(如核酸提取試劑)及其他配套試劑、適用機型、試驗方法、結(jié)果判讀標準、局限性等。臨床試驗設(shè)計過程中應(yīng)根據(jù)相關(guān)說明書規(guī)定，制定詳細的標準操作規(guī)程，確保臨床試驗執(zhí)行過程中嚴格按照說明書要求操作，臨床試驗檢測過程及結(jié)果應(yīng)能支持擬申報產(chǎn)品說明書的聲稱內(nèi)容。

二、體外診斷試劑臨床試驗設(shè)計中受試者入組排除標準應(yīng)如何制定

　　體外診斷試劑臨床試驗中應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品預(yù)期用途中的適用人群和適應(yīng)癥設(shè)定合理的受試者入組和排除標準。應(yīng)當注意：臨床試驗受試者應(yīng)來自產(chǎn)品預(yù)期用途所聲稱的適用人群(目標人群)和適應(yīng)癥，如具有某種癥狀、體征、生理、病理狀態(tài)或某種流行病學背景等情況的人。非目標人群入組可能引入受試者選擇偏倚，導致臨床試驗結(jié)果不能反映產(chǎn)品的真實情況。

　　例如，用于某種疾病輔助診斷的體外診斷試劑，臨床試驗中不應(yīng)隨意入組大量無癥狀健康受試者，不當?shù)娜虢M標準可能導致產(chǎn)品臨床靈敏度與特異性評價偏離產(chǎn)品的真實性能。

三、體外診斷試劑臨床試驗中是否可以進行陽性判斷值/參考區(qū)間的調(diào)整

　　體外診斷試劑的陽性判斷值/參考區(qū)間應(yīng)在臨床試驗前完成建立和驗證工作，在臨床試驗中應(yīng)根據(jù)已經(jīng)經(jīng)過充分驗證的陽性判斷值/參考區(qū)間進行檢測結(jié)果的判讀。如果臨床試驗中依據(jù)臨床參考標準認為試驗體外診斷試劑的陽性判斷值/參考區(qū)間的設(shè)定不合理且需要調(diào)整，調(diào)整后數(shù)據(jù)無法作為確認產(chǎn)品臨床性能的臨床研究數(shù)據(jù)，可作為陽性判斷值/參考區(qū)間研究數(shù)據(jù)，調(diào)整后應(yīng)重新入組臨床病例進行臨床試驗。

四、體外診斷試劑臨床試驗數(shù)據(jù)庫的遞交應(yīng)注意哪些問題

　　按照申報資料要求，自2022年1月1日起，所有通過臨床試驗路徑進行臨床評價的體外診斷試劑均應(yīng)提交臨床試驗數(shù)據(jù)庫。申請人應(yīng)嚴格按照《體外診斷試劑臨床試驗數(shù)據(jù)遞交注冊審查指導原則》的要求正確遞交臨床試驗數(shù)據(jù)庫。臨床試驗數(shù)據(jù)庫應(yīng)包括原始數(shù)據(jù)庫、分析數(shù)據(jù)庫、說明性文件、程序代碼(如有)。

　　原始數(shù)據(jù)庫指臨床試驗按照方案的要求入組的所有病例及樣本信息，分析數(shù)據(jù)庫指便于統(tǒng)計分析使用原始數(shù)據(jù)集形成的數(shù)據(jù)庫，應(yīng)包括用于統(tǒng)計分析的相應(yīng)的病例及樣本信息。說明性文件至少應(yīng)包括數(shù)據(jù)說明文件以及統(tǒng)計分析說明文件。如數(shù)據(jù)庫的管理或統(tǒng)計分析中使用程序代碼的，應(yīng)提供程序代碼。

五、體外診斷試劑臨床試驗中對樣本使用的抗凝劑有何要求

　　體外診斷試劑的檢測樣本涉及不同抗凝劑時，應(yīng)在臨床前研究階段對不同抗凝劑進行研究，驗證抗凝劑的適用性及其對檢測的影響。一般情況下，如經(jīng)前期研究認為說明書聲稱可用的抗凝劑對樣本檢測不存在差異性影響，則臨床試驗過程中無需分組納入使用不同抗凝劑的樣本，所有適用的抗凝劑均可在臨床試驗樣本中使用;特殊情形下當不同抗凝劑對檢測結(jié)果有顯著影響，導致臨床檢測結(jié)果的判定有不同參考值等情形，則臨床試驗中應(yīng)分別進行樣本收集和研究。

　　臨床試驗方案和報告中應(yīng)明確說明樣本類型及樣本使用的抗凝劑。

六、體外診斷試劑臨床試驗中的主要偏倚來源與偏倚控制

　　偏倚是指在臨床試驗方案設(shè)計、實施及結(jié)果分析時，有關(guān)影響因素所致的系統(tǒng)誤差，致使對試驗體外診斷試劑安全有效性評價偏離真值。偏倚干擾臨床試驗得出正確的結(jié)論，在臨床試驗的全過程中均需防范其發(fā)生。

　　主要偏倚類型及來源：

評閱偏倚

　　偏倚來源：

　　試驗評閱偏倚

　　診斷評閱偏倚

　　偏倚的控制：

　　設(shè)盲：臨床參考標準、對比方法、對比實際、試驗體外診斷試劑的結(jié)果應(yīng)對試驗操作者、判斷者設(shè)盲/遮蔽

　　臨床試驗中重新進行參考標準的解讀(而不是僅采集歷史記錄信息)

選擇偏倚

　　偏倚來源：

　　目標人群

　　人群代表性

　　偏倚的控制：

　　設(shè)定嚴格的入組排除標準，確保只有符合入組標準的人方能入組;排除不適合該臨床試驗的生理或病理特征。

　　受試者應(yīng)代表目標人群的各種特征(年齡、性別、民族、種族、地域、癥狀、體征、合并癥以及疾病的階段、部位和嚴重程度等)

　　分層入組，特別是某些重要的亞組，樣本量應(yīng)滿足統(tǒng)計學要求。例如:腫瘤疾病不同分期，不同組織類型;感染性疾病不同病程，不同年齡人群。既往樣本入組需避免可能的偏倚：樣本的適用性、病例的代表性等

　　富集入組造成研究人群不能代表目標人群的亞組比例，應(yīng)在統(tǒng)計學分析時予以考慮

　　適當?shù)娜虢M方式：如篩查產(chǎn)品選擇適當?shù)呐R床試驗機構(gòu)(適合的人群)、多中心臨床

疾病進程偏倚

　　偏倚來源：

　　疾病進程

　　樣本保存時間

　　偏倚的控制：

　　同步試驗、

　　既往樣本入組時，同步檢測

判讀順序偏倚

　　偏倚來源：

　　結(jié)果“記憶”，結(jié)果判讀過程中，后判讀的結(jié)果可能受到前一個結(jié)果“記憶”的影響。

　　偏倚的控制：

　　改變結(jié)果判讀的順序

　　加入洗脫期

過度擬合偏倚

　　偏倚來源：

　　訓練集與驗證集互相不獨立

　　偏倚的控制：

　　體外診斷試劑分析性能、陽性判斷值(或參考區(qū)間)等研究所采用的樣本集(訓練集)應(yīng)完全獨立于臨床試驗樣本集(驗證集)，即在所以臨床前研究完成后，應(yīng)開展一項新的研究以評估產(chǎn)品臨床性能。

驗證偏倚

　　偏倚來源：

　　臨床參考標準只適用于受試者的一個子集

　　偏倚的控制：

　　例如篩查產(chǎn)品，試驗體外診斷試劑檢測陰性的受試者可能不進行或不全部進行疾病的確認。應(yīng)采用適當?shù)慕y(tǒng)計方法，評價可能的影響，或?qū)Ψ治鼋Y(jié)果進行校正。

推斷偏倚

　　偏倚來源：

　　研究人群的條件或特征與產(chǎn)品預(yù)期適用的情況不同

　　偏倚的控制：

　　研究人群應(yīng)來自目標人群，代表目標人群的條件與特征

IVD使用者帶來的偏倚

　　偏倚來源：

　　患者自測

　　操作、判讀、解讀等復雜因素

　　偏倚的控制：

　　臨床試驗過程應(yīng)能夠盡量符合產(chǎn)品臨床實際使用的條件和環(huán)境

　　消費者自測體外診斷試劑，臨床試驗中，除需評價檢測試劑臨床性能以外，還需評價無醫(yī)學背景使用者對產(chǎn)品說明書的認知能力，并證明無醫(yī)學背景使用者與專業(yè)檢驗人員檢測結(jié)果的一致性。

　　臨床試驗中對試驗人員的技能水平、培訓要求等應(yīng)能夠代表該產(chǎn)品上市后對預(yù)期使用者的要求。

中心效應(yīng)帶來的偏倚

　　偏倚來源:

　　受試人群差異、臨床試驗操作等方面的差異

　　偏倚的控制：

　　受試者亞組盡量做到均衡分布

　　各機構(gòu)臨床試驗條件(包括人員要求和培訓等)應(yīng)具有代表性，并符合產(chǎn)品臨床使用要求

　　統(tǒng)計學分析考慮數(shù)據(jù)集如何進行匯總統(tǒng)計，或進行分別的分析

七、體外診斷試劑臨床試驗時關(guān)于樣本應(yīng)注意什么問題

　　臨床試驗中在使用說明書中指定樣本類型的臨床樣本進行試驗時，應(yīng)當同時關(guān)注樣本采集、樣本保存條件、樣本保存時間、樣本處理方式等技術(shù)內(nèi)容的符合性。試驗試劑說明書中的聲稱應(yīng)有臨床前研究支持，應(yīng)同時關(guān)注試驗試劑說明書和對比試劑、復核試劑說明書的要求。

　　例如，核酸檢測試劑臨床試驗時應(yīng)注意：樣本采集方法符合說明書要求;樣本保存時間應(yīng)在聲稱的樣本有效期內(nèi);應(yīng)采用臨床原始樣本進行臨床試驗，提取的DNA或RNA核酸不視為原始樣本;應(yīng)采用試驗試劑和對比試劑各自產(chǎn)品說明書聲稱配套的核酸提取/純化試劑、樣本保存液(如適用);如產(chǎn)品說明書對提取的核酸純度和濃度等有要求，應(yīng)滿足各自產(chǎn)品說明書的相關(guān)要求等。

八、體外診斷試劑臨床試驗中對比結(jié)果不一致的樣本，其確認結(jié)果能否納入一致性統(tǒng)計

　　體外診斷試劑臨床試驗過程中，為了控制試驗偏倚，針對考核試劑與對比試劑的一致性統(tǒng)計分析，應(yīng)采用樣本揭盲前的檢測結(jié)果。針對不一致樣本的復測結(jié)果或第三方確認結(jié)果，如在臨床試驗揭盲以后納入統(tǒng)計分析會引入偏倚，因此，不建議將此部分結(jié)果納入統(tǒng)計分析。但考核試劑復測結(jié)果和第三方復核試劑檢測結(jié)果可結(jié)合該樣本對應(yīng)病例的臨床診斷信息，用于進一步分析考核試劑與對比試劑檢測結(jié)果不一致的原因。