雙抗、三抗、多抗... 收藏這一篇就夠了
發(fā)布時間：2025-04-25 17:01:12來源：
雙抗藥物是否會替代單抗藥物？雙抗熱門靶點有哪些？多抗市場前景如何？
雙抗，全稱“雙特異性抗體”（BsAb），能夠同時靶向兩個抗原或者一個抗原的兩個不同表位，能在靶細胞和功能分子或
細胞之間架起橋梁，激發(fā)具有導(dǎo)向性的免疫反應(yīng)。
通常使用的單抗為Y型結(jié)構(gòu)，其可變區(qū)用來識別各種各樣的不同結(jié)構(gòu)的抗原。雙抗的結(jié)構(gòu)在單抗上進行調(diào)整，其設(shè)計至少體現(xiàn)在可變區(qū)的復(fù)雜性上，一般有2種選擇：
1）有2個可變區(qū)，來識別2個表位；
2）同一個可變區(qū)域，但能識別2個表位（該模式下實際開發(fā)比較少）。
目前已經(jīng)設(shè)計出約30種基礎(chǔ)框架，主要劃分為：
1）是否含有Fc結(jié)構(gòu)？
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有Fc結(jié)構(gòu)域的抗體結(jié)構(gòu)更類似天然的IgG，在血液中更穩(wěn)定；同時效用更強，能激活補體相關(guān)的信號通路，以及誘導(dǎo)抗體依賴的細胞介導(dǎo)的細胞毒作用（ADCC）。
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無Fc結(jié)構(gòu)域的抗體結(jié)構(gòu)，穩(wěn)定性差，以及無法激活補體相關(guān)的信號通路。
因此，根據(jù)結(jié)構(gòu)的不同，雙抗可以分為兩類：不含F(xiàn)c片段的雙特異性抗體（非IgG樣雙特異性抗體）和含F(xiàn)c片段的雙特異性抗體（IgG樣雙特異性抗體）。
2）基礎(chǔ)組成的結(jié)構(gòu)單元以及組合
基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)單元分為單域抗體（SDA）、可變區(qū)（Fv）、單鏈可變區(qū)、抗原結(jié)合區(qū)、單鏈抗原結(jié)合區(qū)這5種。識別表位1*識別表位2的組合有15種。
3）識別抗原的數(shù)量/比例
雙抗，根據(jù)單個分子識別抗原的數(shù)量組合，又分為1+1，1+2，2+2等，進一步豐富了雙抗的種類。
雙抗的作用機制
圖4 BsAbs作用機制（來源：生物報）
BsAb靶向兩種抗原或抗原表位，可以同時阻斷或激活其介導(dǎo)的生物學(xué)功能，或使表達兩種抗原的細胞相互接近，從而增強兩者間的相互作用，并以不同的作用機制介導(dǎo)多種特定
的生物學(xué)效應(yīng)。目前，普遍認(rèn)為BsAb的藥效學(xué)或生物學(xué)作用機制主要包括以下類型：
1、橋聯(lián)細胞：
BsAb的一個抗原結(jié)合部位與腫瘤細胞上表達的特異性抗原結(jié)合，而另一個抗原結(jié)合部位橋聯(lián)并激活效應(yīng)細胞，如巨噬細胞、中性粒細胞、自然殺傷細胞、細胞毒性T淋巴細胞等。
2、橋聯(lián)受體：
BsAb可以同時特異性阻斷多條信號通路、蛋白或新生血管的生成，或通過橋聯(lián)受體加強信號通路從而增強抗腫瘤效果。此外，BsAb還可能通過將受體A和受體B橋聯(lián)在一起，
激活受體下游信號通路，將兩個受體橋聯(lián)在一起，產(chǎn)生全新生物學(xué)信號及功能。
3、橋聯(lián)因子：
BsAb可以用于促進蛋白復(fù)合物與膜受體蛋白復(fù)合物的形成，提高抗體藥物偶聯(lián)物或激動性抗體的活性。
雙抗藥物的優(yōu)缺點
與單克隆抗體相比，雙抗增加了一個特異性抗原結(jié)合位點，因而特異性更強、更能準(zhǔn)確靶向腫瘤細胞并降低脫靶毒性。具體而言，雙抗主要存在三大優(yōu)勢，包括：
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兩個抗原結(jié)合位點可以結(jié)合腫瘤細胞和免疫細胞，重新定向免疫細胞，將免疫細胞募集至腫瘤細胞周圍，增強對腫瘤的殺傷力；
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可以同時阻斷兩種不同的信號通路，從而增強細胞殺傷毒性；
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與兩種不同的細胞表面抗原結(jié)合后，相對而言可能潛在增加結(jié)合特異性，降低脫靶等引起的副作用。
在當(dāng)前臨床治療中，除了單獨使用單抗治療，還采取以下兩種策略：一是通過單抗與其他藥物的聯(lián)用，實現(xiàn)多信號通路阻斷。二是開發(fā)雙特異性抗體，以期實現(xiàn)只用一種
藥物達到甚至超過藥物聯(lián)用的效果。雙抗有望保留聯(lián)合療法的療效，并建立優(yōu)于聯(lián)合療法的安全性。
//雙抗會取代單抗?
目前，雙抗藥物還有諸多的問題需要逐個擊破，包括療效、安全性和商業(yè)化的問題。
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安全性問題：雙抗的兩個靶點如何去協(xié)同，是雙抗開發(fā)的一大難點，除了像CD3這種一邊招募一邊殺滅腫瘤、拉近空間機制的雙抗，如何去平衡兩個靶點毒性，該按照哪一個靶點
的給藥劑量來做，這些都是臨床上需要考慮的，而對于晚期腫瘤患者，試驗方的的試錯機會不多。
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生產(chǎn)問題：與單抗不同，雙抗在自然界并不存在，而是完全人造的產(chǎn)物，在工藝開發(fā)時遇到的蛋白表達量、穩(wěn)定性和功能上的問題也會比較大?？恐鞣N低能鍵結(jié)合的雙抗，
最后如何去進行純化分離，回收率要到多高才能拉低生產(chǎn)成本。這使得相比于單抗，雙抗成本有一個階梯式升高，而問題是，這多出來的成本，最終轉(zhuǎn)化到生存獲益上，到底值不值？
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價格問題：雙抗藥物的價格問題或是其商業(yè)化的一大瓶頸。
已上市的雙抗藥物
鑒于雙抗藥物潛在的療效和安全性優(yōu)勢，國內(nèi)外企業(yè)紛紛布局雙抗領(lǐng)域，目前，全球共獲批15款雙抗，涉及的靶點包括CD3、CD19、CD20、EGFR、cMET、PD-1、
CTLA-4和BCMA等，探索的適應(yīng)癥包括血液瘤、多發(fā)性骨髓瘤、血友病和非小細胞肺癌等。
圖6 全球已上市雙抗（來源：公開信息）
2023年已有2款產(chǎn)品全球銷售額超過10億美元，其中Roche的艾美賽珠單抗銷售額高達46.2億美元，全球雙抗的銷售額正在高速增長。2022年至今國內(nèi)雙抗交易持續(xù)升溫，
今年以來已發(fā)生7起相關(guān)交易，雙抗商業(yè)化前景還是值得期待的
三抗、多抗
比如基石藥業(yè)、普米斯生物、博銳生物、嘉和生物、惠和生物等，均有產(chǎn)品進入臨床。
在四抗藥物研發(fā)領(lǐng)域，我國百利藥業(yè)已有3款產(chǎn)品進入臨床階段，分別是GNC-038（PD-L1/4-1BB/CD3/CD19）、GNC-039（PD-L1/4-1BB/CD3/EGFRⅧ）和GNC-035（PD-L1/CD3/4-1BB/ROR1）。
GNC-038是百利藥業(yè)GNC（Guidance navigation and control）平臺下首個進入臨床的候選藥物，也是全球首個成功獲批臨床的四抗，該藥目前正在進行Ⅱ期臨床試驗。
多特異性抗體療法具有一定前瞻性，具備“靶向免疫治療+抑制逃逸”的協(xié)同效應(yīng)，但也存在一定的局限性，例如高度刺激免疫系統(tǒng)可能引發(fā)細胞因子釋放綜合征（CRS）。在CRS中，
許多T細胞會同時被激活，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)的細胞過度釋放細胞因子這種信號分子，引發(fā)炎癥。
